Cyclotraxin-B, the First Highly Potent and Selective TrkB Inhibitor, Has Anxiolytic Properties in Mice

In the last decades, few mechanistically novel therapeutic agents have been developed to treat mental and neurodegenerative disorders. Numerous studies suggest that targeting BDNF and its TrkB receptor could be a promising therapeutic strategy for the treatment of brain disorders. However, the development of potent small ligands for the TrkB receptor has proven to be difficult. By using a peptidomimetic approach, we developed a highly potent and selective TrkB inhibitor, cyclotraxin-B, capable of altering TrkB-dependent molecular and physiological processes such as synaptic plasticity, neuronal differentiation and BDNF-induced neurotoxicity. Cyclotraxin-B allosterically alters the conformation of TrkB, which leads to the inhibition of both BDNF-dependent and -independent (basal) activities. Finally, systemic administration of cyclotraxin-B to mice results in TrkB inhibition in the brain with specific anxiolytic-like behavioral effects and no antidepressant-like activity. This study demonstrates that cyclotraxin-B might not only be a powerful tool to investigate the role of BDNF and TrkB in physiology and pathology, but also represents a lead compound for the development of new therapeutic strategies to treat brain disorders

Zinc-induced inhibition of protein synthesis and reduction of connexin-43 expression and intercellular communication in mouse cortical astrocytes

International audienceZinc released from a subpopulation of glutamatergic synapses, mainly localized in the cerebral cortex and the hippocampus, facilitates or reduces glutamatergic transmission by acting on neuronal AMPA and NMDA receptors, respectively. However, neurons are not the only targets of zinc. In the present study, we provide evidence that zinc inhibits protein synthesis in cultured astrocytes from the cerebral cortex of embryonic mice. This inhibition, which reached 85% in the presence of 100 micro m zinc, was partially and slowly reversible and resulted from the successive inhibition of the elongation and the initiation steps of the protein translation process. This was assessed by measuring the phosphorylation level of the elongation factor eEF-2 and of the alpha subunit of the initiation factor eIF-2. Due to the rapid turnover of connexin-43 that forms junction channels in cultured astrocytes, the zinc-induced decrease of protein synthesis led to a partial disappearance of connexin-43, which was associated with an inhibition of the cellular coupling in the astrocytic syncitium. In conclusion, zinc not only inhibits protein synthesis in neurons, as previously demonstrated, but also in astrocytes. The resulting decrease in the intercellular communication between astrocytes should alter the function of surrounding neurons as well as their survival

Plomb dans l'environnement : quels risques pour la santé ?

Le plomb est un métal exploité depuis des millénaires, mais son usage s'estaccentué avec la révolution industrielle. L'exposition de populations travaillantdans les industries utilisant le plomb a révélé les effets délétères de ce métal surdifférentes fonctions biologiques. L'introduction du plomb dans certaines peinturesen tant que pigment, puis dans l'essence après la découverte de ses propriétésantidétonantes, a eu pour conséquence une diffusion encore plus large dansl'environnement. Cette pollution, touchant l'ensemble de la planète, conduit às'interroger maintenant sur les conséquences en termes de santé publique d'uneexposition permanente au cours de la vie à des doses faibles ou moyennes. Lesenfants sont une population particulièrement vulnérable puisque les effets du plombsont importants sur le cerveau en développement, mais ces effets toxiquespourraient également se manifester à d'autres périodes de la vie.L'analyse des études épidémiologiques effectuées dans les populationsprofessionnellement exposées au plomb ou en population générale et des travauxexpérimentaux in vivo et in vitro, permet de répertorier les différents effets duplomb sur l'organisme. Chez les enfants, les études longitudinales et transversalesmettent en évidence que des niveaux croissants d'exposition au plomb sont corrélésà une réduction des scores de développement intellectuel et psychique exprimésnotamment par le QI.Des stratégies de dépistage chez les enfants ont été développées à large échelle auxEtats-Unis sous l'impulsion des Centers for disease control sur la base de plusieursfacteurs de risque, principalement l'habitat dégradé, source potentielle depoussières chargées de plomb, et le niveau socio-économique. Une approchedifférente du dépistage doit-elle être envisagée à la lumière des données sur lesrisques liés à une exposition plus faible ? Quel est le nombre d'enfants affectés enFrance par une baisse de QI, selon l'existence ou non d'un seuil d'exposition ?Quelles sont les principales sources d'apport en plomb selon le site géographique,pour le nourrisson, l'enfant et l'adulte ? Quels sont les bénéfices attendus d'uneréduction globale de l'exposition au plomb de la population générale et ceux de labaisse de l'exposition chez les enfants de moins de 6 ans vivant dans un habitatdégradé ? Quels sont les coûts d'une politique visant principalement le risquehydrique, et ceux résultant des mesures de réhabilitation d'urgence ou d'éradicationcomplète du plomb dans l'ensemble des logements ?..

Plomb dans l'environnement : quels risques pour la santé ?

Le plomb est un métal exploité depuis des millénaires, mais son usage s'estaccentué avec la révolution industrielle. L'exposition de populations travaillantdans les industries utilisant le plomb a révélé les effets délétères de ce métal surdifférentes fonctions biologiques. L'introduction du plomb dans certaines peinturesen tant que pigment, puis dans l'essence après la découverte de ses propriétésantidétonantes, a eu pour conséquence une diffusion encore plus large dansl'environnement. Cette pollution, touchant l'ensemble de la planète, conduit às'interroger maintenant sur les conséquences en termes de santé publique d'uneexposition permanente au cours de la vie à des doses faibles ou moyennes. Lesenfants sont une population particulièrement vulnérable puisque les effets du plombsont importants sur le cerveau en développement, mais ces effets toxiquespourraient également se manifester à d'autres périodes de la vie.L'analyse des études épidémiologiques effectuées dans les populationsprofessionnellement exposées au plomb ou en population générale et des travauxexpérimentaux in vivo et in vitro, permet de répertorier les différents effets duplomb sur l'organisme. Chez les enfants, les études longitudinales et transversalesmettent en évidence que des niveaux croissants d'exposition au plomb sont corrélésà une réduction des scores de développement intellectuel et psychique exprimésnotamment par le QI.Des stratégies de dépistage chez les enfants ont été développées à large échelle auxEtats-Unis sous l'impulsion des Centers for disease control sur la base de plusieursfacteurs de risque, principalement l'habitat dégradé, source potentielle depoussières chargées de plomb, et le niveau socio-économique. Une approchedifférente du dépistage doit-elle être envisagée à la lumière des données sur lesrisques liés à une exposition plus faible ? Quel est le nombre d'enfants affectés enFrance par une baisse de QI, selon l'existence ou non d'un seuil d'exposition ?Quelles sont les principales sources d'apport en plomb selon le site géographique,pour le nourrisson, l'enfant et l'adulte ? Quels sont les bénéfices attendus d'uneréduction globale de l'exposition au plomb de la population générale et ceux de labaisse de l'exposition chez les enfants de moins de 6 ans vivant dans un habitatdégradé ? Quels sont les coûts d'une politique visant principalement le risquehydrique, et ceux résultant des mesures de réhabilitation d'urgence ou d'éradicationcomplète du plomb dans l'ensemble des logements ?..

Identification of a low–molecular weight TrkB antagonist with anxiolytic and antidepressant activity in mice

The neurotrophin brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its receptor tropomyosin-related kinase B (TrkB) have emerged as key mediators in the pathophysiology of several mood disorders, including anxiety and depression. However, therapeutic compounds that interact with TrkB receptors have been difficult to develop. Using a combination of structure-based in silico screening and high-capacity functional assays in recombinant and neuronal cells, we identified a low–molecular weight TrkB ligand (ANA-12) that prevented activation of the receptor by BDNF with a high potency. ANA-12 showed direct and selective binding to TrkB and inhibited processes downstream of TrkB without altering TrkA and TrkC functions. KIRA-ELISA analysis demonstrated that systemic administration of ANA-12 to adult mice decreased TrkB activity in the brain without affecting neuronal survival. Mice administered ANA-12 demonstrated reduced anxiety- and depression-related behaviors on a variety of tests predictive of anxiolytic and antidepressant properties in humans. This study demonstrates that structure-based virtual screening strategy can be an efficient method for discovering potent TrkB-selective ligands that are active in vivo. We further propose that ANA-12 may be a valuable tool for studying BDNF/TrkB signaling and may constitute a lead compound for developing the next generation of therapeutic agents for the treatment of mood disorders